课题组在Ultrasonics Sonochemistry期刊发表论文
2025年3月30日
高端微反应器与流动化学研究组与长春中医药大学联培硕士研究生彭彩鹤 在Ultrasonics Sonochemistry期刊发表题为“利用新型超声波微反应器反溶剂制造单分散脂质体：工艺优化、性能比较和强化效果（Antisolvent fabrication of monodisperse liposomes using novel ultrasonic microreactors: Process optimization, performance comparison and intensification effect）”的论文。
利用新型超声波微反应器反溶剂制造单分散脂质体：工艺优化、性能比较和强化效果
Antisolvent fabrication of monodisperse liposomes using novel ultrasonic microreactors: Process optimization, performance comparison and intensification effect
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# 基本信息
期刊：Ultrasonics Sonochemistry影响因子：8.4
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# 研究背景
脂质体作为一种药物递送载体，因其低毒性、高生物相容性和生物可降解性，以及能够提高药物在体内的生物利用度，已经成为药物递送领域的重要研究对象。然而，在临床应用之前，脂质体的制备技术面临着一些挑战，包括靶向递送的配方设计、制造技术和设备要求，以及药物泄漏和储存问题。特别是，为了实现具有定义尺寸、高药物包封效率和大规模制造的均匀脂质体，迫切需要开发先进的技术和设备。
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# 研究内容
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# 研究意义
这项研究的意义在于，它不仅提供了一种新型的超声波微流体技术来制备脂质体，而且这种技术具有快速、防污染和高吞吐量的特点，这对于纳米药物的快速、大规模生产具有重要意义。通过优化工艺参数，可以实现脂质体的高质量制备，这对于提高药物递送效率和治疗效果具有潜在的积极影响。此外，这项技术的发展可能为未来纳米药物的研发和工业生产提供新的途径。
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# 研究方法和实验设计
1. 材料和设备准备：
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# 未来研究的启示
1. 超声波微流体技术的应用：研究展示了超声波微反应器（USMR）在制备单分散脂质体方面的潜力，这为未来在纳米药物递送系统、生物医学工程和材料科学等领域的研究提供了新的方法和技术。2. 参数优化的重要性：通过对超声波功率、流速比、总流速和脂质浓度等参数的优化，可以实现对脂质体尺寸和分布的精确控制。这为未来研究提供了一种系统的方法论，用于优化微流体过程中的参数，以获得理想的纳米粒子特性。
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# 关键图表解读
图 1：展示了两种不同的流型模式：共流（USMR-CF）和冲击流（USMR-IF），这两种模式用于制备脂质体。
图 2：制备脂质体的实验装置示意图
图 3（Fig. 3）: 影响USMR-CF制备脂质体的DS和PDI的因素
图 4：影响USMR-IF制备脂质体的DS和PDI的因素
图 5：超声波功率对USMR-IF制备脂质体DS和PDI的影响
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# 通讯作者信息
朱晓晶：化学与精细化工广东省实验室助理研究员。2020年博士毕业于华南理工大学，参与非贵金属催化剂的合成与催化性能研究等项目，从事纳米材料的设计、可控制备及其性能研究。于智莘：长春中医药大学药学院副教授，制药工程学。多年来一直从事科研工作，主要研究新型凝胶制剂材料，药物材料控释技术等研究工作。
以下内容转载至公众号 微化工智汇
共同一作：Caihe Peng、朱晓晶
通讯作者：朱晓晶、于智莘、董正亚
作者单位：长春中医药大学、化学与精细化工广东省实验室、汕头大学、拉芳家化股份有限公司、墨格微流科技有限公司
在线发布日期：2024年1月17日
原文链接：ttps://doi.org/10.1016/j.ultsonch.2024.106769
- 本研究开发了一种创新的超声波微流体技术，称为超声波微反应器（USMR），包含共流（USMR-CF）和冲击流（USMR-IF）两种设计结构。
- 利用反溶剂沉淀法，通过USMR技术成功制备了具有60-100 nm可调滴径（DS）和小于0.1聚分散指数（PDI）的单分散脂质体。
- 通过精细调控总流速、流速比、超声波功率和脂质浓度等关键参数，实现了脂质体尺寸和分布的精确控制。
- USMR-IF在降低PDI和调节DS方面展现出显著优势，即使在低总流速（TFR）下也能有效地降低DS和PDI。
- 超声波技术的应用不仅提高了混合效率，还增强了USMR-IF的防污染特性和操作稳定性。
- 研究还表明，USMR-IF能够处理多种脂质配方，制备出尺寸均匀、分布狭窄的脂质体，如基于HSPC的脂质体，其DS为59.6纳米，PDI为0.08。
- 脂质体展现出高稳定性，且在USMR-IF条件下，当初始脂质浓度为60 mM时，可以实现高达108 g/h的产量，显示出其在工业生产中的潜力。
- 使用氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇（Chol）等作为脂质体的主要成分。
- 准备不同流型的超声波微反应器（USMR-CF和USMR-IF），这些设备由石英微管、压电换能器、超声波发生器等组成。
2. 脂质体的连续制备：
- 将有机相（含有HSPC、Chol和DMG-PEG2000的乙醇溶液）和水相（PBS 7.4）通过两个注射泵同时输送到USMR中。
- 通过调整超声波功率、流速比（FRR）、总流速（TFR）和脂质浓度等关键参数，优化脂质体的制备过程。
3. 脂质体特性的表征：
- 使用动态光散射（DLS）技术测定脂质体的滴径（DS）和聚分散指数（PDI）。
- 利用透射冷冻电子显微镜（Cryo-TEM）技术观察脂质体的形态和结构。
4. 实验参数的优化和比较：
- 分析TFR、FRR、超声波功率和脂质浓度对脂质体DS和PDI的影响。
- 比较USMR-CF和USMR-IF在制备脂质体时的性能差异。
- 与其他传统方法（如乙醇注射和微流体法）制备的脂质体进行比较，以展示USMR-IF的优势。
5. 稳定性和产量评估：
- 在最佳条件下制备的脂质体在4°C下储存，并在一定时间内监测其DS和PDI的变化，以评估稳定性。
-
评估使用USMR-IF制备脂质体的产量，以验证其在工业生产中的可行性。
3. 高通量生产的可能性：USMR-IF在高总流速下仍能保持脂质体的高质量，这表明超声波微流体技术有潜力实现脂质体的高通量生产，这对于工业化生产和临床应用具有重要意义。
4. 抗污染和稳定性研究：USMR-IF的抗污染特性和脂质体的稳定性为未来研究提供了新的方向，特别是在开发长期稳定的纳米药物载体方面。
5. 多配方的适用性：研究中展示了USMR技术能够适用于多种脂质配方，这为未来研究不同脂质体配方在特定应用中的性能提供了基础。
6. 微流体设备的设计改进：USMR的设计和性能比较为未来微流体设备的设计提供了参考，特别是在提高混合效率、扩大操作窗口和增强设备稳定性方面。
7. 跨学科合作的促进：这项研究涉及化学工程、材料科学、生物医学等多个学科，鼓励了跨学科合作，以解决复杂科学问题。
- USMR-CF 模式下，有机相和水相在微管内平行流动，通过超声波的作用在微管的末端混合形成脂质体。
- USMR-IF 模式下，有机相和水相在微管的两侧以冲击流的形式相遇，产生强烈的混合效果，有助于形成更均匀的脂质体。
- 实验装置包括石英微管、压电换能器、超声波发生器、注射泵等关键组件。
- 图 3a 显示了总流速（TFR）对脂质体滴径（DS）的影响，表明随着TFR的增加，DS先减小后趋于稳定。
- 图 3b 显示了流速比（FRR）对DS和PDI的影响，其中DS在FRR为4:1时达到最小值，而PDI在FRR为3:1时最小。
- 图 3c 和图 3d 分别展示了超声波功率和脂质浓度对DS和PDI的影响，显示了超声波功率的增加和脂质浓度的降低有助于获得更小的DS和更低的PDI。
- 图 3e 和图 3f 分别是使用USMR-CF在最佳条件下制备的脂质体的冷冻透射电子显微镜（Cryo-TEM）图像和DS分布图，证明了脂质体的均匀性和尺寸的一致性。
- 图 4a 和图 4b 分别展示了TFR和FRR对USMR-IF制备的脂质体DS和PDI的影响，结果表明USMR-IF在高TFR和FRR下能够制备出更小、更均匀的脂质体。
- 图 4c 和图 4d 分别展示了超声波功率和脂质浓度对USMR-IF制备的脂质体DS和PDI的影响，结果表明即使在没有超声波功率的情况下，USMR-IF也能制备出具有较小DS和低PDI的脂质体。
- 图 4e 和图 4f 提供了在最佳条件下制备的脂质体的Cryo-TEM图像和DS分布图，进一步证实了USMR-IF制备的脂质体的均匀性和尺寸控制能力。
- 图 5a 显示了在不同TFR下，超声波功率对DS的影响，表明在低TFR下超声波功率对DS的影响更为显著。
- 图 5b 显示了超声波功率对PDI的影响，结果表明无论是在低TFR还是高TFR下，增加超声波功率都有助于降低PDI。
- 图 5c 提供了一个示意图，解释了超声波在IF微混合器中对脂质体制备过程中的强化效应，包括防止微通道壁上的脂质体堵塞和促进均匀聚集过程。
董正亚：化学与精细化工广东省实验室，高端微反应器与流动化学课题组，副研究员。研究领域为开发可开商业化的连续流微小管道反应器，开发基于微反应器的精细化学品制备技术、工艺与装备。
